圖卡替尼 (Tucatinib,Tukadx)

圖卡替尼的說明書

與曲妥珠單抗及其他藥物聯合使用時，圖卡替尼(Tucatinib)可顯著增強抗腫瘤療效，為HER2陽性癌症患者提供了新的治療選擇。

適應症

1.聯合曲妥珠單抗和卡培他濱，用於治療既往接受過至少兩種抗HER2治療方案的HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌成人患者。

2.聯合曲妥珠單抗，用於治療既往接受過基於氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療的RAS野生型、HER2陽性不可切除或轉移性結直腸癌患者。

藥品概述

用法用量

圖卡替尼治療的啟動和監測必須在具有抗腫瘤藥物使用經驗的醫生指導下進行。

推薦劑量

推薦劑量為圖卡替尼300mg（兩片150mg片劑）口服，每日兩次，連續給藥。

本品與曲妥珠單抗和卡培他濱聯合使用。聯合用藥的推薦劑量如下：卡培他濱1000mg/m²口服，每日兩次，在每個21天週期的第1至14天給藥；曲妥珠單抗靜脈給藥（首劑負荷劑量8mg/kg，隨後每21天給予6mg/kg）或皮下給藥（每21天600mg）。治療各組分可按任意順序給藥。圖卡替尼可與食物同服或不同服。卡培他濱應在餐後30分鐘內服用。圖卡替尼治療應持續至疾病進展或出現不可接受的毒性。

漏服處理

如果漏服一劑，患者應在常規時間服用下一劑。

給藥方法

圖卡替尼用於口服。片劑應整片吞服，服藥前不得咀嚼、壓碎或掰開。圖卡替尼應每天在同一時間服用，兩次給藥間隔約12小時，可與食物同服或不同服。圖卡替尼可與卡培他濱同時服用。

劑量調整

對於出現不良反應的患者，建議按下述方案調整圖卡替尼劑量。對於懷疑由曲妥珠單抗或卡培他濱引起的毒性，請參考相應的產品特性摘要進行劑量調整。

不良反應的劑量調整

推薦起始劑量：300mg每日兩次

首次劑量減少：250mg每日兩次

第二次劑量減少：200mg每日兩次

第三次劑量減少：150mg每日兩次

如果患者無法耐受150mg口服每日兩次，則應永久停用圖卡替尼。

針對特定不良反應的推薦圖卡替尼劑量調整

腹瀉

1級和2級：無需調整劑量。

3級，未使用止瀉藥治療：啟動或加強適當的藥物治療。暫停圖卡替尼治療直至恢復至≤1級，然後以相同劑量水平恢復圖卡替尼給藥。

3級，已使用止瀉藥治療：啟動或加強適當的藥物治療。暫停圖卡替尼治療直至恢復至≤1級，然後以下一個較低劑量水平恢復圖卡替尼給藥。

4級：永久停用圖卡替尼。

ALT、AST或總膽紅素升高

1級膽紅素升高（>ULN至1.5×ULN）：無需調整劑量。

2級膽紅素升高（>1.5至3×ULN）：暫停圖卡替尼治療直至恢復至≤1級，然後以相同劑量水平恢復圖卡替尼給藥。

3級ALT/AST升高（>5至20×ULN）或3級膽紅素升高（>3至10×ULN）：暫停圖卡替尼治療直至恢復至≤1級，然後以下一個較低劑量水平恢復圖卡替尼給藥。

4級ALT/AST升高（>20×ULN）或4級膽紅素升高（>10×ULN）：永久停用圖卡替尼。

ALT/AST >3×ULN且膽紅素>2×ULN：永久停用圖卡替尼。

註：分級依據美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準（CTCAE）4.03版。ULN=正常值上限。

其他不良反應

1級和2級：無需調整劑量。

3級：暫停圖卡替尼治療直至恢復至≤1級，然後以下一個較低劑量水平恢復圖卡替尼給藥。

4級：永久停用圖卡替尼。

與CYP2C8抑制劑聯合使用時的劑量調整

應避免與強效CYP2C8抑制劑聯合使用。如果無法避免與強效CYP2C8抑制劑聯合使用，圖卡替尼的起始劑量應減少至100mg口服每日兩次。停用強效CYP2C8抑制劑後，經過3個消除半衰期，恢復圖卡替尼原劑量（開始使用抑制劑之前的劑量）。與中效CYP2C8抑制劑聯合使用時，建議加強圖卡替尼毒性監測。

特殊人群劑量調整

老年患者

年齡≥65歲的患者無需調整劑量。圖卡替尼尚未在80歲以上患者中進行研究。

腎功能損害

輕度、中度或重度腎功能損害患者無需調整劑量。

肝功能損害

輕度或中度肝功能損害患者無需調整劑量。對於重度肝功能損害患者，建議將起始劑量減少至200mg口服每日兩次。

兒童人群

圖卡替尼在兒童患者中的安全性和有效性尚未確定。尚無數據。

特殊人群用藥

有生育能力的人群

尚未在男性或女性中進行生育力研究。根據動物研究結果，圖卡替尼可能損害有生育能力的女性的生育力。孕婦使用圖卡替尼可能對胎兒/新生兒產生不良藥理學影響。

應建議有生育能力的女性在治療期間和治療結束後至少1週內避免懷孕並使用有效的避孕措施。有生育能力女性伴侶的男性患者在治療期間和治療結束後至少1週內也應使用有效的避孕措施。

請參考曲妥珠單抗和卡培他濱的處方信息。

妊娠

尚無關於孕婦使用圖卡替尼的數據。動物研究顯示該藥物具有生殖毒性。除非患者的臨床狀況需要使用圖卡替尼治療，否則妊娠期間不應使用圖卡替尼。在開始圖卡替尼治療前，應確認有生育能力女性的妊娠狀態。如果患者在治療期間懷孕，必須告知其對胎兒/新生兒的潛在風險。

哺乳

尚不清楚圖卡替尼/其代謝產物是否分泌至人乳中。不能排除對新生兒/嬰兒的風險。在圖卡替尼治療期間應停止哺乳，治療結束後1週可恢復哺乳。

不良反應

治療期間最常報告的3級和4級不良反應（發生率≥5%）為腹瀉（13%）、ALT升高（6%）和AST升高（5%）。

嚴重不良反應發生於29%的圖卡替尼治療患者中，包括腹瀉（4%）、嘔吐（3%）和噁心（2%）。

導致永久停用圖卡替尼的不良反應發生於6%的患者中；最常見的是腹瀉（1%）和ALT升高（1%）。導致圖卡替尼減量的不良反應發生於23%的患者中；最常見的是腹瀉（6%）、ALT升高（5%）和AST升高（4%）。

禁忌症

對本品活性成分或任何輔料過敏者禁用。

警告和注意事項

ALT、AST和膽紅素升高

圖卡替尼治療期間已報告ALT、AST和膽紅素升高。應每三週或根據臨床指徵監測ALT、AST和總膽紅素。根據不良反應的嚴重程度，應暫停圖卡替尼治療，隨後減量或永久停藥。

無腎功能損害情況下的肌酐升高

已觀察到血清肌酐升高（平均升高30%），這是由於藥物介導的腎小管肌酐轉運抑制，而不影響腎小球功能。可考慮使用不依賴肌酐的替代標誌物（如BUN、胱抑素C或計算的GFR）來評估腎功能。

腹瀉

圖卡替尼治療期間已報告腹瀉，包括脫水、低血壓、急性腎損傷和死亡等嚴重事件。發生腹瀉時應根據臨床指徵使用止瀉藥。對於≥3級腹瀉，應暫停圖卡替尼治療，隨後減量或永久停藥。對於伴有≥2級噁心和/或嘔吐的持續性2級腹瀉，也應立即進行醫療處理。應根據臨床指徵進行診斷性檢查，以排除3級或4級腹瀉或任何級別伴有複雜特徵（脫水、發熱、中性粒細胞減少症）的腹瀉的感染性原因。

胚胎毒性

根據動物研究結果及其作用機制，孕婦使用圖卡替尼可能對胎兒造成傷害。在動物生殖研究中，於器官形成期給妊娠兔施用圖卡替尼，暴露量達到與推薦劑量臨床暴露相似的水平時，導致胎兒畸形。

應告知孕婦對胎兒的潛在風險。應建議有生育能力的女性在治療期間和末次給藥後至少1週內使用有效的避孕措施。有生育能力女性伴侶的男性患者在治療期間和末次給藥後至少1週內也應使用有效的避孕措施。

敏感的CYP3A受質

圖卡替尼是強效CYP3A抑制劑。因此，圖卡替尼可能與經CYP3A代謝的藥物發生相互作用，導致後者血漿濃度升高。當圖卡替尼與其他藥物聯合使用時，請參考相關藥物的產品特性摘要，了解與CYP3A抑制劑聯合使用的建議。應避免圖卡替尼與那些濃度微小變化即可能導致嚴重或危及生命的不良反應的CYP3A受質聯合使用。如果無法避免聯合使用，應根據其處方信息減少CYP3A受質的劑量。

P-糖蛋白（P-gp）受質

圖卡替尼與P-gp受質聯合使用會增加P-gp受質的血漿濃度，可能增加與P-gp受質相關的毒性。考慮根據P-gp受質的處方信息減少其劑量（包括敏感的腸道受質如達比加群），並且當圖卡替尼與那些濃度微小變化即可能導致嚴重或危及生命的毒性的P-gp受質聯合使用時，應謹慎。

強效CYP3A/中效CYP2C8誘導劑

圖卡替尼與強效CYP3A或中效CYP2C8誘導劑聯合使用會降低圖卡替尼濃度，可能減弱圖卡替尼的療效。應避免與強效CYP3A誘導劑或中效CYP2C8誘導劑聯合使用。

強效/中效CYP2C8抑制劑

圖卡替尼與強效CYP2C8抑制劑聯合使用會增加圖卡替尼濃度，可能增加圖卡替尼毒性的風險。應避免與強效CYP2C8抑制劑聯合使用。尚無關於中效CYP2C8抑制劑對圖卡替尼濃度影響的臨床數據。與中效CYP2C8抑制劑聯合使用時，建議加強圖卡替尼毒性監測。

輔料信息

本品每300mg劑量含有55.3mg鈉，相當於成人每日鈉推薦最大攝入量的2.75%。

本品每300mg劑量含有60.6mg鉀，腎功能損害患者或需要限制鉀飲食（低鉀飲食）的患者應考慮這一點。

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